临床问题l特发性矮小ISS

CK注：ISS或SGA在提出时是一组不明病因的临床概念，其价值在研究进展中不断明晰。有时候我会把生长中的此类特发性人群比作原发性高血压，而在此人群中不断发现的新病因就如同逐渐分离自原发性高血压的原醛一样；这种情况也出现在很多其他所谓“特发性”疾病，如发育类的特发性（先天性）HH、特发性（中枢性）性早熟等。可以预想，随着进一步的研究和新手段（如基因筛查）进入临床，越来越大比例的所谓“特发性”会找到真正的原因，并拥有更具针对性的诊治手段和随访方法。另外，有时内分泌科医生和儿童内分泌医生在身材的问题上似乎不再一个频道上，国内的概念和体系似乎有待进一步统一和规范。

01特发性矮小/小于胎龄

ISS/SGA

历史和当前认知

编译：陈康

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摘要

术语“特发性身材矮小”(idiopathicshortstature,ISS)和“小于胎龄”(smallforgestationalage，SGA)最早出现在0世纪70年代和80年代。ISS描述了无生长激素(GH)缺乏、无染色体缺陷、无慢性疾病、无畸形特征或无低出生体重的病因不明的非综合征矮小儿童。尽管此概念起源于分子时代前，但今天ISS仍被用作诊断标签。儿科内分泌学家采用“SGA”一词来描述出生时低体重和/或短身长的儿童，其中一些儿童可能因追赶生长不足而表现为身材矮小。

生长激素治疗在此类人群的批准情况如下：

年获得美FDA批准用于出生SGA的矮小儿童；

00年获得欧洲EMA批准用于SGA矮小儿童，

00年在美国(而非欧洲)批准用于ISS治疗。

自此，此类治疗导向的术语“SGA”和“ISS”更加类似临床实体疾病。临床和激素诊断技术一致在此类疾病的最终判定（此为排除性诊断）有重要价值，但近年基因研究导致在ISS和SGA中发现大量相关基因或分子。因此，在该领域的研究历史中，ISS和SGA的概念不应停滞。在当前，临床评估、激素研究和基因检测这三条途径在身材矮小评估中应具有同等地位，并相互补充，以确定生长不良患者的真正发病机制。

介绍

正常的人类线性生长是由一个进化过程产生的，该过程表现出与生存相关的多个基因的总和效应(NEJM–)。在生命的整个成长阶段，身高变化既是健康状况良好的指标，也是疾病的敏感标志(PediatricAnnalse1–e9)。对线性生长生理学的理解最初集中于生长激素(GH)-胰岛素样生长因子(IGF)-1轴作为关键的调节过程(JCEM–)。然而，生长生理学遗传学研究的发展，特别是NGS（下一代测序技术）进展，正在鉴定新的分子机制，尤其是参与生长板生理学和软骨形成的基因，这些基因调节生长，当受到干扰时可能导致身材矮小(NRE–；HormoneResearchinPaediatrics–14)。

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影响线性生长的因素可以用各种方式分类，但通常更倾向于生长板内起作用的因素类别，而不是身体其他部位作用于生长板的因素类别。这种分类导致两组生长障碍，即原发性和继发性生长障碍(NRE–；HormoneResearchinPaediatrics–14；InternationalClassificationofPediatricEndocrineDiagnoses)。大多数原发性生长障碍包括临床定义的综合征和由生长板生理学相关基因变体引起的骨骼发育不良，如影响较大的罕见变体，例如FGFR中杂合变体引起的软骨发育不全。值得注意的是，同样不太罕见的中度效应变异体/突变(Nature01754–)或常见的较小效应变异体/突变(如全基因组关联研究(GWAS)所示一些效应较小的变异体)(JCEM–)与身材相关。人群GWAS研究最近发现了90个与身高相关的近独立SNPs，包括个位于以前未发现的基因座内的与身高相关的SNPs。接近独立的全基因组显著SNPs解释了，个欧洲个体中群体身高方差的4.6%(HumanMolecularGenetics–)。在《国际儿科内分泌诊断分类》(

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