这群经过CRISPR改造的迷你猪,能精准



▎药明康德/报道

年初，当CharlesKonsitzke先生和DhanuShanmuganayagam教授第一次见面时，他们都没有意识到会发展出后面一系列的事情。那只是威斯康星大学麦迪逊分校（UniversityofWisconsin-Madison）的一个活动。

Konsitzke先生是威斯康星大学生物技术中心的管理员。Shanmuganayagam教授经营一家小型养猪厂，专门培育一种经过基因工程改造的小猪，携带人类遗传疾病的突变。科学家可以通过研究迷你猪，以更好地了解某些疾病。

“我有一个项目给你，”Konsitzke先生说。

Konsitzke先生的儿子Mason现在7岁，他出生时臀部有个褐色的小胎记。许多孩子都会有那么一两个，所以起初Konsitzke先生认为它们很可爱。但是谨慎的他还是做了一些研究，竟然发现这种斑点是一种不可治愈的遗传性疾病——神经纤维瘤病1型（NF-1）的常见症状。在Mason一岁生日那天，一位儿科医生证实了这个诊断。

▲MasonKonsitzke（图片来源：威斯康星大学麦迪逊分校）

NF-1是一种复杂的疾病，伴随着许多可能的症状，斑点是其中最轻的一种。患者可能发展出学习障碍，Mason就是这样。其他人则会出现骨骼和心脏问题。最常见的情况是，患者的皮肤和神经会长出肿瘤。Mason的脸上已经长了一个。这些肿瘤通常是良性的，但即使如此，仍然可能导致毁容。Konsitzke先生说：“它会持续增长，如果空间不足，（肿瘤）会使他的脸部向外变形。

Konsitzke先生不是科学家出身，但是他与科学界有着紧密的联系。Mason诊断出来后，他就开始搜寻关于NF-1的所有研究。他特别想知道瓶颈在哪里。如果只做一件事，能最有效地加速他儿子这种病的科学研究，这件事应该是什么？他最常听到的答案是：找到更好的动物进行试验。

在研究某种疾病时，科学家通常会使用老鼠和斑马鱼这样的实验动物。使用这些所谓的模式生物，可以研究基因突变如何引发疾病，找到和测试可能的治疗方法。但一般的实验动物不适合研究NF-1。因为它们体型太小，致病突变在这些动物体内通常不会以同样的方式起作用。例如，小鼠研究表明，一种名为lovastatin的药物可能有助于解决NF-1导致的学习和注意力问题。但是在一项大型的临床试验中，当把这种药物实际用到儿童身上进行测试时，它一点用都没有。

Konsitzke先生认识到，为了更好地理解NF-1，需要一种在体型和生物学上都接近人类的物种，而且培育和研究这种动物相对比较容易。最终答案就是——猪。威斯康星大学神经纤维瘤病诊所的NehaPatel医生说：“猪可以精确模拟人类。NF-1患者会有不同程度的认知缺陷，从严重的学习问题到微小的异常。如果用老鼠来研究，只能得到粗略的发现。但猪是智力动物。”

这就是为什么在那次活动上的第一次碰面，Konsitzke先生就很兴奋能遇见Shanmuganayagam教授。这是一位同时具备猪养殖，工程化和科研背景的人。这就是他需要的为NF-1研究提供帮助的人！

▲DhanuShanmuganayagam教授（图片来源：威斯康星大学麦迪逊分校）

Shanmuganayagam教授热衷于迎接新的挑战。“我知道很多种疾病，”他说：“但是当Chuck告诉我（关于NF-1）时，我不知道这是什么病。我不敢相信我不知道，因为它不是那么罕见。”的确，每个婴儿中至少有一名NF-1患者，比囊性纤维化等著名遗传病更常见。而这个数字可能还被低估了，因为很多情况下患者不会出现明显的症状。Patel医生说：“对疾病认识不足，会使孩子们得不到最好的照顾。”她经常会遇到一些父母，他们的孩子明显符合所有的临床标准，但是十多年来一直没有被诊断出来。

疾病案例很少，部分原因是这种疾病的症状很特殊。Konsitzke先生说，NF-1患者往往“被密切保护”。“人们看不见他们，也听不到他们说话，所以这种疾病没有声音。”年，Francis教皇拥抱的那个脸上布满了不断生长的肿瘤的人就患有NF-1。Konsitzke先生说：“我们的神经肿瘤医生告诉我们现在要给Mason拍照，准备好接受他的脸发生变化。”

由于各种原因，NF-1在科学界也很低调。这是由一个名为神经纤维蛋白1（neurofibromin1）基因突变引起的（简称NF1），它很大，高度可变，因此很难研究。Konsitzke先生说：“人们害怕研究该领域。这个基因有4,多种变异，每一种变异都会轻微改变NF-1的症状。

但是，猪可以帮忙。Konsitzke先生和Shanmuganayagam教授不只是计划开发能模拟NF-1症状的猪。他们想要使用称为CRISPR的革命性基因编辑技术来创建具有特定个体突变的猪。每个NF-1的患儿都会得到他们自己的个体化的小猪，小猪的NF1基因版本与患儿的一致。因为小猪比人类长得更快，所以它们可以替代患儿接受监控，预测病情会如何进展。

猪也可以用来测试可能的治疗方案。目前，NF-1患者“把自己当成豚鼠在实验”，Konsitze先生说。“需要多年的测试，接受很多副作用才能找到有用的药物。我的儿子正在吃四种不同的药物。”拥有能够反映个体状况的迷你猪可以更快地找到最佳治疗药物。Konsitze先生认为，节省下来的钱可以弥补创造定制基因猪的成本。

年，Shanmuganayagam教授和他的同事开始尝试制造基因编辑的猪。（另外有两家公司同时也在开发NF-1猪模型：位于明尼苏达州圣保罗的Re


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