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EndocrineNotes

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

W14th?l?Diseases

陈康编译

要点：

40%的肿瘤是家族性的，它们在先证者中的检测可能使其他家族成员得以早期诊断。

所有儿茶酚胺分泌肿瘤中大约40%是由种系突变导致的。导致嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的突变有两个通用转录信号:

????簇1---编码在细胞对缺氧的反应中起作用的蛋白质的基因；

????簇2---编码激活激酶信号的蛋白质基因。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

相关综合征

综合征形式嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

多发性内分泌肿瘤型2A

MEN2A(以前称为Sipple综合征)是一种常染色体显性疾病，具有与年龄相关的外显率。MEN2A的特征是：

所有患者有甲状腺髓样癌(MTC)，

50%肾上腺素能(肾上腺素和甲氧基肾上腺素为主)嗜铬细胞瘤(通常是双侧的，经常不同步发生)

20%的原发性甲状旁腺功能亢进

5%的皮肤淀粉样苔藓变性：皮肤淀粉样苔藓是一种瘙痒性、丘疹性、鳞状和色素性皮肤病变，通常位于肩胛间区或四肢伸肌表面

非常罕见先天性巨结肠病。

MTC通常在诊断嗜铬细胞瘤之前检测到。MEN2A的患病率约为每,例活产中有1例。在MEN2A患者中，已经记录了贯穿整个RET(转染过程中重排，rearrangedduringtransfection)原癌基因的许多活化突变。RET位于染色体10q11.2上，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶，通过激活PI3K/AKT(phosphoinositide3-kinase，磷酸肌醇3-激酶)和MAPK/ERK(mitogen-activatedproteinkinase/extracellularsignal-regulatedkinase，丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶)信号通路参与细胞增殖和凋亡调节。RET基因的7个特异性外显子(第8、10、11、13、14、15或16外显子)的功能增益突变可组成型激活RET。MEN2A家族的大多数突变(90%)涉及RET外显子10(密码子、、和)或11(密码子或)。85%的MEN2A个体在第位密码子上有突变，尤其是p.CysArg(c.CT)。

先天性巨结肠症的特征是远端结肠副交感血管丛中缺乏自主神经节细胞，这导致便秘、巨结肠或梗阻。先天性巨结肠可能发生在MEN2A患者中，该患者在RET原癌基因(外显子10:密码子，，，)中具有Janus突变(一种突变同时作为功能增益和功能丧失突变)。需要对便秘/顽固性便秘（constipation/obstipation）进行鉴别很重要，包括：

MEN2A患者因Hirschsprung病引起的便秘/便秘；

MEN2B神经节神经瘤病所致的便秘/便秘；

或儿茶酚胺大量升高患者所见的结肠麻痹作用（最常见于广泛的转移性副神经节瘤或嗜铬细胞瘤患者）。

多发性内分泌肿瘤型2B

MEN2B(以前称为Gorlin综合征)也是一种常染色体显性遗传疾病，具有与年龄相关外显率，约占MEN2病例的5%。MEN2B的特征是：

所有患者均有甲状腺髓样癌；

50%为肾上腺素能(肾上腺素和甲氧基肾上腺素为主)嗜铬细胞瘤；

大多数患者为皮肤粘膜神经瘤(通常累及舌、唇和眼睑)；

以及骨骼畸形(如脊柱后凸、脊柱前凸)、关节松弛、有髓角膜神经（myelinatedcornealnerves）和肠神经节神经瘤(intestinalganglioneuromas)。

MEN2B相关肿瘤是由RET蛋白胞内结构域的突变引起的。外显子16中的单个甲硫氨酸-苏氨酸错义突变(p.MetThr;c.TC)是95%以上的MEN2B病例的原因。在4%的MEN2B家族中发现了另一个突变，即第15外显子第位密码子的丙氨酸到苯丙氨酸的突变。

超过95%的MEN2A患者和超过98%的MEN2B患者在RET原癌基因中有可识别的突变。MEN2中的嗜铬细胞瘤具有肾上腺素能(肾上腺素和甲氧基肾上腺素是主要的)生物化学表型，这一认知指导遗传检测。对于伴发表型疾病(如MTC)或肾上腺素能生化表型嗜铬细胞瘤(单侧或双侧)的患者，应考虑进行RET原癌基因突变的遗传检测。在MEN2家族中，临床诊断为MEN2的家族成员应首先进行基因检测。如果发现RET突变，所有状态不明确的家庭成员都应进行基因分型。在进行基因检测之前，应该考虑进行基因咨询。在已知MEN2家族中，出生后不久的基因检测有助于甲状腺及时手术治疗(参见MEN2)。

冯·希佩尔-林道病（vonHippel-LindauDisease）

冯·希佩尔-林道(VHL)综合征是一种常染色体显性疾病，可表现为多种良性和恶性肿瘤:

去甲肾上腺素能(去甲肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素为主)嗜铬细胞瘤或副神经节瘤(纵隔、腹部、骨盆)；

血管母细胞瘤(涉及小脑、脊髓或脑干)；

视网膜血管瘤、

透明细胞肾细胞癌、

胰腺神经内分泌肿瘤、

中耳内淋巴囊瘤、

胰腺浆液性囊腺瘤、

附睾和阔韧带乳头状囊腺瘤。

检测嗜铬细胞瘤的平均年龄为20-29岁。VHL综合征的患病率介于1/35,-1/91,之间。位于染色体3p25-26上的VHL肿瘤抑制基因编码一种调节泛素化和缺氧诱导因子(HIFs)蛋白体降解的蛋白质。VHL功能丧失突变导致缺氧反应的不当激活——促进糖酵解、血管生成和增殖。基因型-表型相关性可用于将患者分为两组:

1型：1型综合征的家族患者具有导致VHL蛋白生物活性完全丧失的突变，并且发生嗜铬细胞瘤的风险非常低；

2型：2型综合征家系患者具有允许VHL蛋白残留活性的错义突变，并且有发生嗜铬细胞瘤高风险。

对于患有双侧去甲肾上腺素能(以去甲肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素为主)嗜铬细胞瘤、年轻时(如≤45岁)诊断为单侧去甲肾上腺素能嗜铬细胞瘤或伴有共表型疾病(如视网膜血管瘤)的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的患者，应考虑对VHL综合征进行基因检测。

发生在MEN2患者中的嗜铬细胞瘤主要产生肾上腺素及其主要代谢物——甲氧基肾上腺素，而发生在VHL综合征患者中的嗜铬细胞瘤主要产生去甲肾上腺素及其主要代谢物——甲氧基去甲肾上腺素。这些生化表型是由突变特异性差异基因表达引起的。PNMT在MEN2相关肿瘤(肾上腺素和甲氧基肾上腺素谱)中过表达，在VHL相关肿瘤(去甲肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素谱)中低表达。此外，与VHL患者相比，MEN2患者中出现的嗜铬细胞瘤具有增加的酪氨酸羟化酶活性；这种差异解释了MEN2患者儿茶酚胺和代谢物水平较高的原因。

1型神经纤维瘤病

神经纤维瘤病1(Neurofibromatosis1，NF1)，以前被称为冯雷克林豪森病（Recklinghausendisease），是最常见的遗传综合征之一，患病率为1/0-1/5人。NF1是一种%外显率的常染色体显性疾病，其特征为:

神经纤维瘤、

多发性咖啡斑、

腋窝和腹股沟雀斑、

虹膜错构瘤(Lisch结节)、

骨异常、

中枢神经系统胶质瘤、

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、

大头畸形macrocephaly

和认知缺陷。

?

虽然外显率是%，但NF1特征的表达是可变的。大约3%的NF1患者出现儿茶酚胺分泌性肿瘤。在这些患者中，分泌儿茶酚胺的肿瘤通常为孤立的良性肾上腺嗜铬细胞瘤，偶尔为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，很少为腹部直肠周围副神经节瘤。由于其他原因检查，肾上腺嗜铬细胞瘤在影像检查中经常被发现为偶发的肾上腺肿块。

?

位于染色体17q11.2上的NF1肿瘤抑制基因编码神经纤维蛋白，其下调RAS蛋白和下游RAS-RAF-MAPK信号级联。NF1突变失活会可导致疾病。除非嗜铬细胞瘤患者表现出符合NF1诊断的其他临床特征，否则不建议对NF1基因进行基因检测。

先天性红细胞增多症

HIF2α中最常见的先天性红细胞增多症相关的体细胞突变，也容易导致嗜铬细胞瘤和副神经节瘤发生，此类突变导致HIF2α稳定，并由此HIF2α相关基因(例如促红细胞生成素基因)上调。患有HIF2α突变的患者可有先天性红细胞增多症、多发性副神经节瘤和生长抑素瘤风险。这些HIF2α体细胞突变仅发生在女性合子后神经嵴前体细胞中。另外两种与先天性红细胞增多症相关的突变与嗜铬细胞瘤和副神经节瘤有潜在联系，包括VHL(Chuvash红细胞增多症，但此类患者尚未报告出现嗜铬细胞瘤或副神经节瘤)和含有脯氨酰羟化酶结构域2(prolylhydroxylasedomain2，PHD2)的蛋白(迄今仅报告一例患者)。

卡尼三联征（CarneyTriad）

卡尼三联征(胃肠道间质瘤、肺软骨瘤和分泌儿茶酚胺的副神经节瘤；较不常见的肿瘤包括食管平滑肌瘤和肾上腺腺瘤)是另一种与分泌儿茶酚胺的肿瘤相关的综合征。

这种综合征是一种罕见的(据报道有例患者)原因不明的疾病，主要影响年轻女性。

胃间质瘤通常是多中心源性的，并与早期肝转移有关；然而，大多数受影响的患者病程非常缓慢。

肺软骨瘤是良性的，如果没有症状，不需要特殊治疗。

副神经节瘤分泌儿茶酚胺，发现后应切除。

卡尼三联征的其他特征包括食管平滑肌瘤和肾上腺皮质腺瘤。食管平滑肌瘤是良性的，通常无症状。肾上腺皮质腺瘤可能无功能或可自主分泌皮质醇。

卡尼三联征的分子发病机制与琥珀酸脱氢酶(SDH)复合物通过SDHC基因位点特异性高甲基化的下调有关。

先天性心脏病

紫绀型先天性心脏病和嗜铬细胞瘤/副神经节瘤之间的联系已被认识超过50年。潜在的发病机制似乎是编码HIF2α的EPAS1的功能获得体细胞突变。EPAS1残基和的突变导致组成型HIF2α活化，导致紫绀型先天性心脏病患者中嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的发生。慢性缺氧环境中的EPAS1突变增强了HIF2α的致肿瘤特性。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的其他遗传形式

导致嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的突变有两个通用转录信号(表4):

簇1--编码在细胞对缺氧反应中起作用的蛋白质基因；簇1肿瘤大多为肾上腺外副神经节瘤(VHL除外，VHL大多数肿瘤位于肾上腺)，几乎所有肿瘤都具有去甲肾上腺素能生化表型

簇2--编码激活激酶信号的蛋白质基因。簇2肿瘤通常是肾上腺嗜铬细胞瘤，具有肾上腺素能生化表型。

自年以来，已报道了18个嗜铬细胞瘤/副神经节瘤易感基因:NF1、RET、VHL、SDHD、SDHC、SDHB、EGLN1(PHD2)、EGLN2(PDH1)、KIF1B、SDHAF2、IDH1、TMEM、SDHA、MAX、HIF2A、MDH2、FH和DNMT3A。

琥珀酸脱氢酶基因突变

家族性副神经节瘤的大多数病例是由组成线粒体复合体II部分的SDH(琥珀酸:泛醌氧化还原酶)亚单位基因(SDHB、SDHC、SDHD、SHDA和SDHAF2)的突变引起。SDHx基因被认为是肿瘤抑制基因，编码形成线粒体复合体II蛋白质，线粒体复合体II是Krebs循环和线粒体电子传递链之间的关键环节。琥珀酸脱氢酶是一种异四聚体蛋白复合物，由核基因编码的四个亚单位组成。

SDHA和SDHB形成催化域；

SDHC和SDHD将复合体锚定在线粒体内膜上；

装配因子SDHAF1和SDHAF2是复合体功能和结构完整性所必需的；

琥珀酸脱氢酶基因的缺陷导致琥珀酸累积，琥珀酸累积是2-酮戊二酸依赖性双加氧酶(2-oxoglutarate-dependentdioxygenases，如HIF脯氨酰羟化酶和组蛋白或DNA去甲基化酶)的竞争性抑制剂，其导致HIF同工型稳定和低氧信号激活以及表观遗传修饰。

在SDHD或SDHAF2突变患者中，外显率取决于突变的父母来源。除了极少数例外，当突变从母亲遗传时，这种疾病并不表现出来，但当从父亲遗传时，这种疾病是高度外显的。这种现象被称为母源印记（maternalimprinting.）。

TMEM突变

TMEM是哺乳动物雷帕霉素(mTOR)效应蛋白靶标的负调节因子。在一项对例嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者的研究中，在20例肾上腺肿瘤患者(7例双侧)中发现TMEM种系突变，其中5例有嗜铬细胞瘤家族史。在例散发性嗜铬细胞瘤(单侧肾上腺肿瘤，家族史阴性)患者中，11例(2%)有TMEM突变。

MAX突变

MYC相关因子X（MYC-associatedfactorX）的基因功能缺失突变与家族性嗜铬细胞瘤相关。在对三名家族性嗜铬细胞瘤患者(在之前描述的九个易感基因中没有突变)的初步研究中，发现了MAX生殖系突变。MAX是调节细胞增殖、分化和凋亡的MYC-MAX-MXD1转录因子的组成部分。在此研究扩展中，59例疑似家族性嗜铬细胞瘤患者(基于发病年龄30岁、双侧嗜铬细胞瘤或阳性家族史)，有5例(8.5%)发现了MAX突变。

FH突变

在例嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中，有5例(1%)在编码富马酸水合酶的FH基因中发现种系突变，而在已知的易感基因突变中没有突变。在临床上，FH突变患者中转移性表型和多发性肿瘤的发生率明显高于没有突变患者。

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