罕见病诊疗之神经纤维瘤病I型

北京中科白癜风医院程少为 https://m-mip.39.net/czk/mipso_8505703.html

神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）是基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常而引起多系统损害的遗传性疾病。根据临床表现和基因定位，NF可分为神经纤维瘤病I型（NF-I）、神经纤维瘤病II型（NF-II）和神经鞘瘤。NF-I型相对多见，此型由FrederichvonRecklinghausen于年首次描述，主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤。

Part1

病因和流行病学

NF-I型是一种显性遗传病，全球患病率为1/~1/[1]，由位于染色体17q11.2的NF1基因遗传突变引起。NF1基因是一肿瘤抑制基因，编码~kDa的神经纤维素蛋白，后者广泛分布于神经元、星型胶质细胞、少突胶质细胞及施万细胞的细胞质中[2]。生理情况下，作为一种GTP酶激活蛋白，神经纤维素蛋白催化与GTP结合的活性RAS分子向GDP-RAS转化，负向调控RAS介导的细胞存活和生长信号通路（图1）。遗传携带者体细胞均存在一个失活的NF1突变基因，自出生即可有相应的临床表现，如自闭症，只有当某些细胞的等位基因发生获得性突变、NF1生物活性完全丧失时，才会导致肿瘤形成[3]。

图1神经纤维素蛋白调控RAS介导的细胞信号通路

Part2

临床表现

1.皮肤症状

NF-I型最早的临床表现通常为皮肤牛奶咖啡斑，多于婴儿出生后2年内出现，形状、大小不一，边缘不整，不凸出于皮肤，好发于躯干不暴露部位，6个以上牛奶咖啡斑（青春期前最大直径＞5mm，青春期后＞15mm）的出现是NF-I型的诊断标准之一。牛奶咖啡斑无恶变潜能，日晒后颜色加深，随年龄增长可逐渐消退（图2）。腋窝和腹股沟雀斑是NF-I型患儿的第二大诊断要点，一般在牛奶咖啡斑之后，5~8岁时出现，也可见于皮肤皱褶处，如颈部及女性乳房下方。图2牛奶咖啡斑皮肤纤维瘤发生于儿童期后期或青春期早期（8~13岁），可伴局部瘙痒、疼痛，不发生恶性转化（图3），但若数目成百上千，会导致该区域或肢体弥漫性肥大、畸形，此时可通过整形手术切除。图3皮肤纤维瘤丛状纤维瘤（PN）见于30%~50%的NF-I型患者，出生时业已存在，青春期增长迅速，沿神经干及其分支走行，可侵及临近的皮肤、皮下及骨质，终生有恶变的风险，治疗手段包括手术、放疗和化疗。年4月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准阿利斯康（AstraZeneca）公司和默沙东（MSD）公司共同开发的Koselugo（selumetinib）上市，用于治疗≥2岁的NF-I型儿童患者，具体适应症为：NF-I相关的症状性、无法手术的丛状纤维瘤[4]。

2.神经系统肿瘤

15%~20%的NF-I型患者会出现低级别的胶质瘤，多为毛细胞型星形细胞瘤，其中80%位于视觉传导通路（OPGs），15%见于脑干（BSGs），小脑、大脑皮层及皮层下区域极少受累。发生于OPGs的NF-I型通常见于7岁以下患儿，主要涉及视神经和视交叉（图4），归类为WHOI级，组织学上与非NF-I的散发胶质瘤难以区分。近一半的OPGs可导致临床症状，常见的是视力减退，部分可伴性早熟[3]。BSGs多出现在10岁以后，患儿可因颅神经病变、嗜睡、步态不稳或头痛前来就诊，同其他小儿低级别肿瘤一样，卡铂或长春新碱等化疗药常用于治疗进展型BSGs。

图4NF-I型位于视觉传导通路（OPGs）的发病机制

NF-I型患者发生其他颅内肿瘤的概率比普通人群高出5倍，包括WHOIV级星形细胞瘤（胶质母细胞瘤）。NF-I型合并胶质母细胞瘤主要见于青壮年，总体预后差，治疗与散发型类似，以手术切除为主，并辅以放、化疗（代表药物为替莫唑胺）。

3.眼部症状

Lisch结节是NF-I型最常见的眼部表现，本质为色素性虹膜错构瘤，2岁即可出现，见于90%以上的成年患者。裂隙灯下表现为虹膜处粟粒状、橙黄色圆形小结节，一般不影响视力。Lisch结节作为NF-I型的特有表现被纳入诊断标准，是此病识别的早期征象。

4.其他系统表现

NF-I型患者可合并骨骼异常，包括骨量减少和骨质疏松、脊柱畸形、蝶骨翼发育不良、先天性胫骨发育不良、假关节等，身高易低于常人[5]。25%的NF-I型病例伴有先天性心脏病、冠状动脉疾病及高血压等多种心血管异常。此外，NF-I型患者发生神经系统外肿瘤，包括胃肠道间质瘤、乳腺癌、白血病及淋巴瘤、嗜铬细胞瘤、十二指肠类癌、横纹肌肉瘤等的风险显著高于一般人群[1]。

Part3

诊断标准

目前NF-I型的诊断主要参考年美国国家卫生研究院（NIH）建立的临床标准（表1），确诊需最少满足以下2点：①≥6个牛奶咖啡斑，在青春期前最大直径＞5mm，青春期后＞15mm；②腋窝或腹股沟雀斑；③≥2个神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤；④2≥个Lisch结节；⑤骨损害；⑥视神经胶质瘤；⑦一级亲属中有NF-I型患者。此外需指出，50%的NF-I型患者系因自发突变，并无明确的家族史[1]。但基因分析发现，患者表现型与其基因突变率呈正相关，全NF1基因突变者神经纤维瘤发生更早、智力发育差，伴恶性周围性神经鞘瘤的概率更大，故基因检测对今后特殊表型NF-I的诊断、辅助生育决策非常重要。

表1NF-I型临床诊断标准

Part4

现状与前景

总体来看，NF-I型的治疗突显了现代医学的诸多问题，如患者获取医疗服务的机会、多专业配合程度、疾病监控与过度检查之间平衡的把握、在证据支持的基础上力求新疗法等。因此，对于NF-I型患者的管理需要医患双方的共同努力。同时，鉴于此病的复杂性，今后新疗法的开发也必须强调多学科合作。参考文献

[1]HirbeAC,GutmannDH.Neurofibromatosis?type?1:a?multidisciplinary?approach?to?care.LancetNeurol.Aug;13(8):-.

[2]CourtneyLM,SonikaD,DavidHG.DissectingClinicalHeterogeneityinNeurofibromatosisType1.AnnuRevPathol.Jan24;12:53-74.

[3]CampianJ,GutmannDH.CNS?Tumors?in?Neurofibromatosis.JClinOncol.Jul20;35(21):-.

[4]FDAApprovesFirstTherapyforChildrenwithDebilitatingandDisfiguringRareDisease.

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