专家共鸣：特发性肺纤维化如何诊断与医治？

专家共鸣：特发性肺纤维化如何诊断与医治？

特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明，慢性进行性纤维化性间质性肺炎，病变局限在肺脏，好发于中老年男性人群。

IPF的主要表现为进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，致使低氧血症、乃至呼吸衰竭，预后差，其肺组织学和胸部高分辨率CT(HRCT)表现为普通型间质性肺炎(UIP)。

概念在临床上，IPF的概念需要与以下疾病概念辨别。

1间质性肺疾病(ILD)：亦称作弥漫性实质性肺疾病(DPLD)，是一组主要累及肺间质和肺泡腔，致使肺泡－毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称。临床主要表现进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能下降、低氧血症和影象学上的双肺弥漫性病变。

2特发性间质性肺炎(IIPs)：即目前病因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病。年发表的有关IIPs的国际多学科分类，将IIPs分为主要的IIPs、罕见的IIPs和未分类的IIPs(表1)。

主要的IIPs有6种类型，包括IPF、特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RB-ILD)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、隐源性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎(AIP)。

IPF是主要的特发性间质性肺炎中最为重要的一种类型。

诊断1临床表现：病发年龄多在中年及以上，男性多于女性。起病藏匿，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。大多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音(velcro啰音)，超过半数可见杵状指(趾)。终末期可出现发绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全的征象。

2胸部HRCT：胸部X片诊断IPF的敏感性和特异性差，胸部HRCT是诊断IPF的必要手段。

UIP的胸部HRCT特点性表现为胸膜下、基底部份布为主的格影和蜂窝影，伴(或不伴)牵拉性支气管扩张，磨玻璃样改变不明显(图1，2)，其中蜂窝影是诊断肯定UIP型的重要根据。

当胸部HRCT显示病变呈胸膜下、基底部份布，但只有格改变，没有蜂窝影时，为可能UIP型(图)。

当胸部HRCT示肺部病变散布特点和病变性质与上述情况不符时为非UIP型(图6)，如广泛微结节、气体陷闭、非蜂窝状改变的囊状影、广泛的磨玻璃影、实变影，或沿支气管血管束为著的散布特点，均提示其他疾病。如UIP型改变合并胸膜异常，如胸膜斑、钙化、显著的胸腔积液时，多提示为其他疾病引发的继发性UIP。IPF患者可见轻度的纵隔淋巴结肿大，短轴直径通常1.5cm。

3肺功能：主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量下降伴低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭。初期静息肺功能可以正常或接近正常，但运动肺功能表现P(A－a)O2增加和氧分压下降。

4组织病理学：对HRCT呈不典型UIP改变，诊断不清楚，没有手术忌讳证的患者需斟酌外科肺活检。

IPF的特点性组织病理学改变是UIP，其主要病变成纤维化，病变的程度及散布不均一。低倍显微镜下视察，同时可见伴随蜂窝肺改变的瘢痕纤维化区域和病变较轻乃至正常的肺组织区域(图7)。

病变通常以胸膜下和间隔旁肺实质为著。炎症较为轻微，可有少许淋巴细胞和浆细胞间质浸润，伴Ⅱ型肺泡上皮细胞和细支气管上皮细胞增生。纤维化区域主要由致密的胶原纤维组成，可见散在散布的成纤维细胞灶(图8)。

蜂窝肺区域由囊性纤维化的气腔组成，通常衬附着细支气管上皮细胞，腔内有粘液和炎症细胞填充。肺纤维化区域和蜂窝肺病变区域中的肺脏间质可见平滑肌增生。

UIP的病理鉴别诊断主要包括结缔组织病相关性ILD、慢性过敏性肺炎、药物性肺损伤和石棉肺等。

5诊断标准：(1)排除其他已知缘由的ILD(例如家庭或职业环境暴露、结缔组织病和药物毒性)。

(2)HRCT表现为UIP型(此类患者不建议行外科肺活检)。

(3)已进行外科肺活检的患者，根据HRCT和外科肺活检特定的组合进行诊断。

鉴别诊断1鉴别诊断流程：IPF的临床诊断进程采取排除法，对疑似患者均需要详细收集现病史、既往史、医治经过、职业和环境暴露史、吸烟史、个人史、家族史，并进行体格检查。另外，以下辅助检查，如自身抗体、肿瘤标志物、支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞计数和分类，经支气管镜肺活检(TBLB)、经皮穿刺肺活检、经支气管淋巴结穿刺活检和外科肺活检和纵隔镜淋巴结活检等，均有助于与其他ILD相鉴别。

2其他辅助诊断技术的临床价值：包括BALF细胞计数和分类、TBLB、自身免疫病血清学检查、临床-放射-病理(CRP)多学科诊断。

IPF的自然病程与急性加重1自然病程：IPF是一类慢性进行性加重的疾病，肺功能逐步恶化，因呼吸衰竭或合并症而死亡。

IPF患者的自然病程出现异质性，大多数患者表现为缓慢渐进性病程，几年内病情稳定。

部份患者病情进展较为迅速，少部份患者经历一次或几次急性加重，进展为呼吸衰竭或死亡。

2IPF急性加重：IPF急性加重的诊断标准以下：

(1)有IPF病史，或目前临床、影象和(或)组织学符合IPF的诊断标准；如果根据诊断标准，既往没有诊断为IPF，目前的影象和(或)肺组织病理应当符合普通型间质性肺炎型。

(2)近30天内呼吸困难加重或肺功能恶化，不能用其他缘由解释。

(3)胸部高分辨率CT显示双肺格或蜂窝影，符合普通型间质性肺炎的表现，在此基础上出现新的磨玻璃影和(或)实变影；如果没有既往的高分辨率CT做比较，可疏忽新出现的肺部影象表现。

(4)气管内分泌物或支气管肺泡灌洗液检查没有肺部感染的证据；病原学检查应当包括常规的细菌、机会性病原体和常见的病毒。

(5)排除其他缘由，包括左心衰竭、肺血栓栓塞症和其他缘由引发的急性肺损伤。急性肺损伤的病因包括脓毒症、误吸、创伤、再灌注性肺水肿、肺挫伤、脂肪栓塞、吸入性损伤、心脏搭桥术、药物中毒、急性胰腺炎、输注血液制品和干细胞移植等。

当临床资料不完全，不符合上述全部5项诊断标准时，定义为疑似IPF急性加重。其组织病理学通常表现为UIP和弥漫性肺泡损伤(DAD)同时存在，可以出现机化性肺炎和显著的成纤维细胞灶。急性加重能够使IPF患者的肺功能加重恶化，缩短生存时间，医治效果差，病死率高。

医治1非药物医治戒烟

大多数IPF患者是吸烟者，吸烟与疾病的产生具有一定的相关性，必须劝导和帮助吸烟的患者戒烟。

氧疗

氧疗可以改良患者的缺氧状态。

虽然没有直接证据证明氧疗可以影响伴随低氧血症IPF患者的预后，但从慢性阻塞性肺疾病得出的间接证据表明，长程氧疗对患者预后有显著的改良作用。推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧血症(PaO2≤55mmHg，1mmHg＝a，或SaO2≤88%)的IPF患者应当接受长程氧疗，氧疗时间15h/d。

机械通气

对预后不良的终末期肺纤维化患者，气管插管机械通气医治不能下降病死率。机械通气可能是极少数IPF患者进行肺移植之前的过渡方式。无创正压通气可能改良部份IPF患者的缺氧，延长生存时间。

肺康复

肺康复是针对有症状及平常活动能力下落的慢性肺疾病患者的一项干预手段，旨在减轻症状，改良机体功能，稳定或延缓疾病发展，下降医疗花费。

肺康复的内容包括呼吸生理医治，肌肉训练(全身性运动和呼吸肌锻炼)，营养支持，精神医治和教育。

肺移植

不断发展的肺移植技术已成为各种终末期肺疾病的主要医治手段之一。

肺移植可以改良IPF患者的生活质量，提高生存率，5年生存率达50%～56%。国内已有多家医疗机构展开肺移植，供体捐赠与资源共享络的逐渐健全，脏器移植准入制度的建立与完善，使IPF患者挑选和等待肺移植的登记随访成为可能。

推荐符合肺移植适应证的IPF患者纳入等待名单，进行移植前评估。IPF接受肺移植的时机和单肺或双肺移植对IPF患者预后的影响，需要进一步研究。

2药物医治酌情使用的药物

IPF还没有肯定显著有效的医治药物。根据近年来的随机对比临床试验的结果，结合我国临床实际情况，可以酌情使用以下药物。

(1)吡非尼酮：吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。在动物和体外实验中，吡非尼酮能够抑制重要的促纤维化和促炎细胞因子，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积。吡非尼酮能够显著地延缓用力呼气肺活量下落速率，可能在一定程度上下降病死率，但副作用包括光过敏、乏力、皮疹、胃部不适和厌食。推荐轻到中度肺功能障碍的IPF患者运用吡非尼酮医治。重度肺功能受损的IPF患者服用吡非尼酮医治能否获益，和药物服用的疗程需要进一步研究。

(2)尼达尼布：是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体、血管内皮生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体。尼达尼布能够显著地减少IPF患者FVC下落的绝对值，一定程度上减缓疾病进程，希望可为IPF的医治增加选项。最常见的不良反应是腹泻，大多数病情不严重，无严重不良事件产生。推荐轻到中度肺功能障碍的IPF患者运用尼达尼布医治。重度肺功能障碍的IPF患者服用尼达尼布医治能否获益，和药物服用的疗程需要进一步探讨。

(3)抗酸药物：IPF合并多发的胃食管反流病，其中近半数患者没有临床症状。慢性微吸入包括胃食管反流是继发气道和肺脏炎症的危险因素，可能引发或加重IPF。运用抗酸药物包括质子泵抑制剂或组织胺2受体拮抗剂，可能下降胃食管反流相干肺损伤的风险。虽然没有足够的证据证实抗酸药物医治能够延缓IPF肺功能的下落，抗酸医治也不能下降IPF患者的全因病死率或住院率。但是鉴于慢性微吸入包括胃食管反流可能的肺损伤作用，IPF患者可以规律运用抗酸医治。IPF抗酸医治的有效性和安全性和与抗纤维化医治药物的相互作用，需要进一步研究。

(4)N－乙酰半胱氨酸：N－乙酰半胱氨酸能够打破黏蛋白的二硫键，下降粘液的粘稠度；高剂量(mg/d)时，N－乙酰半胱氨酸在IPF患者体内可以转化为谷胱甘肽前体，间接提高肺脏上皮细胞衬液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用。N－乙酰半胱氨酸单药医治可以改良IPF患者的咳痰症状，长时间服用安全性好。在临床试验中，N－乙酰半胱氨酸单药医治，对IPF患者FVC的下落没有延缓作用，不能改良生活质量，也不能下降IPF急性加重频率和病死率，但对部份TOLLIP基因表型的IPF患者，N－乙酰半胱氨酸有一定疗效。并且，N－乙酰半胱氨酸联合吡非尼酮医治中晚期IPF患者优于单用吡非尼酮。对已运用N－乙酰半胱氨酸单药医治的IPF患者，可以保持医治。

不推荐使用的药物或医治方案

以下药物或医治方案对大多数IPF患者不推荐使用，医生应根据临床情况酌情掌握。

(1)泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合医治：糖皮质激素(以下简称激素)联合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸曾被认为是IPF的标准医治。IPF以肺纤维化改变为主，激素联合免疫抑制剂医治缺少理论依据。3药联合医治IPF患者，不能延缓疾病进展却伴随诸多的副作用，或使原有合并症如糖尿病、心脑血管疾病和骨质疏松等恶化。不推荐运用泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合医治稳定期的IPF。

(2)抗凝药物：肺纤维化构成中伴随着血管内皮的损伤，凝血系统激活、纤维蛋白沉积和纤溶异常。口服华法林医治IPF有可能增加病死率、出血等副作用。对没有合并静脉血栓栓塞症或心房颤动的IPF患者，不推荐长时间运用抗凝药物医治。

(3)西地那非：西地那非是一种磷酸二酯酶5抑制剂，能够改良IPF患者的生活质量，但是不能延缓IPF疾病进展，也不能下降IPF急性加重频率或病死率，可能带来副作用和高昂的医疗花费。不推荐IPF患者运用西地那非医治。

(4)波生坦和马西替坦：波生坦和马西替坦是两重内皮素－A、内皮素－B拮抗剂，用于肺动脉高压的医治，均不能延缓IPF疾病进展或下降病死率。不管IPF患者是不是合并肺动脉高压，均不推荐波生坦或马西替坦医治。但是，合并肺动脉高压是IPF患者死亡的独立危险因素，由于IPF合并肺动脉高压的医治研究资料有限，需要探讨选择适当的药物医治肺动脉高压，评估其有效性和安全性。

(5)伊马替尼：伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制PDGFR，抑制肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化和增殖，抑制细胞外基质的产生，发挥抗肺纤维化作用。口服伊马替尼不能延缓IPF疾病进展或下降病死率，可能带来副作用和高昂的医疗花费。不推荐IPF患者运用伊马替尼医治。

3IPF急性加重的医治由于IPF急性加重病情严重，病死率高，虽然缺少随机对比研究，临床上依然运用激素冲击(甲泼尼龙～mg/d)或高剂量激素医治(泼尼松≥1mg·kg－1·d－1)。激素的剂量、使用途径和疗程尚没有构成一致的意见。也可以联用免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素A等。氧疗、机械通气和对症医治是IPF急性加重患者的主要医治手段。

4迁就医治迁就医治的目的是减轻患者的症状，安慰患者，而不是医治疾病本身。迁就性医治的具体目标包括减缓躯体症状和减轻心理的焦虑和痛苦，给患者和家属精神上的支持。根据不同患者的情况和需要，进行个性化的医治。对终末期IPF患者，应给予临终关怀。

大多数IPF患者有咳嗽症状，咳嗽致使患者生活质量下落。有吸烟史、呼吸困难严重、用力呼气肺活量下降、氧合差，和病情进展期的IPF患者更容易出现咳嗽症状。除肺纤维化疾病本身，合并胃食管反流、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、上气道综合征，和使用血管紧张素转换酶抑制剂，也是IPF咳嗽的病因，应注意辨认。根据不同的病因，给予针对性医治。反应停或吡非尼酮都可能减轻IPF患者的咳嗽症状。针对IPF目前还没有殊效医治药物，缺少中医药医治循证医学根据的现状，可以酌情斟酌以辩证施治的原则，采取中医药减轻IPF患者症状。

来源：中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组,《特发性肺纤维化诊断和医治中国专家共鸣》中华结核和呼吸杂志.,39(6):-.

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