吡非尼酮特发性肺纤维化医治的新希望

吡非尼酮——特发性肺纤维化医治的新希望

生物医学的全球大爆发大打破了许多称之为“绝症”的无药可医的局面。吡非尼酮的诞生正是这1爆发时期的代表性产物之一，是最新2015年美国胸科协会/欧洲呼吸学会/日本胸科协会/拉丁美洲胸科协会联合发布的《特发性肺纤维化临床医治实践指南》中推荐级别最高（条件推荐）的两大药物之一，也是全球第一个获批用于特发性肺纤维化（IPF）的医治药物。吡非尼酮是一种具有抗纤维化、抗氧化、抗炎作用的小份子化合物，可通过多个途径全面干预IPF的病程进展。吡非尼酮的出现成功地改变了医学界对这一类肿瘤性疾病一筹莫展的态势，也为笼罩在IPF阴霾的无数患者带来了新生的希望。

1、吡非尼酮

吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物[1,2]，最初是作为抗蠕虫药和解热剂开发。吡非尼酮首次于1999年被RaghuG等人证实具对IPF患者具有一定医治效果[1]。随后，多项相干研究报导了吡非尼酮可改良IPF患者肺功能、无进展生存期（PFS）和6分钟步行距离（6MWD）[3,4]。吡非尼酮医治IPF的机制目前还没有完全阐明，但根据目前的研究，可将其抗纤维化机制归纳为以下3方面[]：

1.抗纤维化吡非尼酮抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）基因的过度表达，减少TGF-β1的合成，减少血小板衍化生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）的合成，从而抑制成纤维细胞的增殖和胶原的合成，起到抗纤维化的作用。

2.抗炎吡非尼酮可抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1b（IL-1b）和其他炎症因子的合成、释放及受体传递，从而减轻炎症。

3.抗氧化吡非尼酮还是一种强有力的羟自由基的清除剂，通过清除活性氧（ROS）抑制脂质过氧化物和减少组织正常结构的破坏，从而起到抗氧化作用。

2、吡非尼酮在IPF医治中的地位

吡非尼酮首次于2008年在日本被批准用于IPF的医治，以后于2011年在欧盟成为第一种取得批准用于成人轻至中度IPF的医治药物，2014年10月在美国为FDA批准用于IPF医治[2,5]。

吡非尼酮批准用于IPF的医治主要是基于多项III期临床试验，其中最具代表性的包括CAPACITY004、CAPACITY006[4]和ASCEND[3]。

CAPACITY004、CAPACITY006为同时进行的几近相同的两项国际性多中心、随机、双盲、安慰剂对比Ⅲ期临床试验，旨在评估吡非尼酮对轻、中度IPF的医治疗效[4]。在CAPACITY004研究中，435例IPF患者依照比例2:1:2随机分为吡非尼酮2403mg/天组（n=174）、吡非尼酮1197mg/天组（n=87）和安慰剂组（n=173）。给药2周，视察72周，主要研究终点事件为是FVC（平均用力肺活量）变化值。结果显示医治72周后吡非尼酮2403mg/天组FVC下落值（8±16.5）显著低于安慰剂组（12.4±18.5），具有统计学意义，1197mg/d组的结果处于2403mg/d组和安慰剂组之间[4]。CAPACITY006研究，是将符合条件的344例IPF患者随机依照1:1比例分别给予吡非尼酮2403mg/天组（n=171）和安慰剂组（n=173）。一样给药2周，视察72周，主要研究终点为FVC变化值。实验结果显示，医治72周后，吡非尼酮2403mg/天组和安慰剂对比组FVC变化值分别下降（9.0±19.6）、（9.6±19.6），组间无显著差异（p=0.501）。尽管如此，CAPACITY006研究还是观察到吡非尼酮医治IPF具有一定的积极作用，其医治后12到48周的所有时间点均显示有效，且CAPACITY006研究中的吡非尼酮2403mg/天组的FVC下落幅度与CAPACITY004中的吡非尼酮2403mg/天组类似[4]。另外，包括CAPACITY004、006和日本SP33项临床试验的Cochrane荟萃分析表明，吡非尼酮医治可下降IPF疾病进展的危险性，约达30（HR：0.70）[6]。

ASCEND实验是美国FDA基于CAPACITY006阴性实验结果所要求展开的，旨在进一步评估吡非尼酮对轻-中度IPF的疗效和安全性[3]。ASCEND研究将555例岁的IPF患者，依照1:1比例分为吡非尼酮2043mg/天组（n=278）、安慰剂组（n=277），视察周期52周，主要疗效指标是AFVC值和死亡事件，次要疗效指标是6分钟步行实验距离及无进展生存期。结果显示，较安慰剂组而言，吡非尼酮医治组中IPF患者的FVC下落率≥10的发生率减少了47.9（p0.001），吡非尼酮医治可使IPF患者6分钟步行实验距离不减少（p=0.04），且还延长了其无进展生存期（p0.001）[3]。基于上述研究，美国FDA于2014年10月批准了吡非尼酮医治IPF。

在CAPACITY和ASCEND实验中报导的最常见的不良反应与胃肠道和皮肤相干[3,4]。胃肠道事件在吡非尼酮（n=623）和安慰剂（n=624）中，分别出现恶心（32.4vs12.2）、腹泻（18.8vs14.4）、消化不良（16.1vs5）、厌食（11.4vs3.5）。皮肤事件在吡非尼酮和安慰剂中，分别出现皮疹（26.2vs7.7）、光敏性（9.3vs1.1）。胃肠道事件和皮肤事件均为轻中度可逆的，且在随后的开放性延续开放标签、长时间后续随访的RECAP研究[7]中进一步得到了证实。因此，吡非尼酮是医治IPF的一种安全性和耐受性良好的药物。

鉴于以上等研究，西班牙、德国、丹麦、澳大利亚、瑞典及爱尔兰等国家，已于近期将吡非尼酮作为FVC预计值＞50的轻中度IPF患者一线医治[8]。吡非尼酮医治IPF的推荐等级，也随着临床循证研究的不断增多而产生了改变，由最初弱推荐或有条件不推荐修订为了条件推荐，如在《2013年英国NICEIPF指南》、《2013法国IPF实用指南》和《2015年美国胸科协会/欧洲呼吸学会/日本胸科协会/拉丁美洲胸科协会的IPF指南》中均已将其修订为了条件推荐[5,9,10]。吡非尼酮医治IPF目前已得到国际专家的一致认可和推荐，且也已成为目前医治IPF的中坚气力。

3、艾思瑞——我国IPF患者的新生力量

在我国，目前已被sFDA批准的用于IPF医治的吡非尼酮药物唯一一个，即艾思瑞?。艾思瑞?吡非尼酮胶囊，是由北京康蒂尼药业有限公司用时10余年自主研发的新药，具有多项国内及国际授权专利，在2011年9月取得sFDA颁发的1.1类新药证书，并于2014年2月底正式上市销售，是我国第一个医治肺纤维化的药物。

为了帮助经专业医师确诊的IPF等肺纤维化患者能够得到及时的、有效的、可负担的艾思瑞?医治，最大可能的掌控医治机会，提高患者生活质量，由中国低级卫生保健基金会、白求恩医科大学北京校友会发起，北京康蒂尼药业有限公司资助支持，共同展开“自由呼吸——白求恩·艾思瑞?公益捐助项目”，本活动展开时间为2015年5月1日-2017年12月31日。本公益活动的大力展开，将真正为我国广大IPF患者带来福音（更多详情请访问：）。

参考文献：

[1].RaghuG,JRespirCritCareMed.1999Apr;159(4Pt1):

[2].PolettiV,pertRevRespirMed.2014Oct;8(5):

[3].KingTEJr,nglJMed.2014May29;370(22):

[4].NoblePW,Lancet.2011May21;377(9779)：

[5].RaghuG,JRespirCritCareMed.2015Jul15;192(2):e

[6].spirRes.2013;14Suppl1:S4

[7].CostabelU,rcoidosisVascDiffuseLungDis.2014Oct20;31(3):

[8].冯志红,等.中国病案,2015,16(5):

[9].LandellsLJ,ncetRespirMed.2013May;1(3):

[10].CottinV,vMalRespir.2013Dec;30(10):.