病例分享甲状腺梭形细胞型未分化癌

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病例分享----甲状腺梭形细胞型未分化癌

王洋--沈阳迪安医学检验所有限公司病理室

临床资料：男，71岁，发现甲状腺肿物1个月。

取材所见：“右叶”灰白灰红色组织一堆，大小共10cm×9cm×4cm，切面灰白灰红质中，灰白区大小不详。

镜下所见：

免疫组化结果：

阳性指标：CyclinD1（部分+）、Vim（+）、CK（+）、Ki67（60%+）。

阴性指标：SMA（-）、CD34（-）、CT（-）、Desmin（-）、TG（-）、S-（-）、Bcl-2（-）、P53（-）、TTF-1（-）。

病理诊断：（右侧）甲状腺梭形细胞型未分化癌。

甲状腺未分化癌（undifferentiatedthyroidcarcinoma，UTC）：又称间变性癌（anaplasticthyroidcarcinoma，ATC），是一种罕见的高度恶性上皮性肿瘤，在所有甲状腺癌中不足5%。

UTC也是全身最致命性肿瘤之一，死亡率超过90%，占所有甲状腺癌死亡病例的半数以上，中位生存期仅6个月左右。

UTC全部或部分由未分化细胞构成，可直接发生于甲状腺滤泡，亦可发生于分化好的甲状腺癌，此类细胞仅能通过免疫表型或超微结构辨识其上皮源性。

由于在形态学上UTC表现形式多样，与其他甲状腺原发性肿瘤可有部分形态重叠，甚至免疫与遗传学特点亦有重叠，因此其鉴别诊断非常困难。

UTC的临床特点：

多见于老年人，中位年龄为65岁，女性占60%~70%，通常表现为迅速增大的甲状腺肿块，易侵犯周围组织与脏器，逐渐出现压迫与牵扯症状，如声音嘶哑、吞咽困难、声带麻痹、颈部疼痛及呼吸困难。约1/3的患者在初诊时已出现邻近区域淋巴结及喉返神经受累，远处转移亦常有发生，最常见的部位是肺，其次为骨。

肿块的快速生长可导致甲状腺内出血及坏死，偶而引起甲状腺毒症及颈部剧痛，触诊时可发现颈部巨大肿块，结节状，质实有压痛。

UTC的大体特点：体积大，灰白至灰褐色，鱼肉样，常见坏死及出血，可有边界，但大多数肿块与周围组织分界不清。

UTC的组织学特点：

取决于梭形细胞、鳞状或上皮样细胞、巨细胞三种主要细胞成分的构成，表现为以梭形和巨细胞为主的肉瘤样形态，以上皮样细胞为主的癌样形态，或两者混合，但其对患者的预后无预测价值。

梭形细胞往往密集排列成束状或席纹状，细胞异形明显，与真性肉瘤（纤维或平滑肌肉瘤等）

难以区分，亦可见血管外皮瘤样模式；肿瘤细胞亦可稀疏，出现明显的纤维母细胞或肌纤维母细胞增生性病变（如纤维瘤病或结节性筋膜炎），间质可胶原化玻璃样变，细胞异形不明显，但围绕血管残影的凝固性坏死、明显的核分裂像、完全蚕食血管腔都提示UTC。

巨细胞出现时，多形性明显，有奇异核、丰富的嗜酸性胞质，散在分布于略小的单核样肿瘤细胞中间，分布呈实片状、假腺样或假血管样结构，核分裂像与坏死明显，类似多形性未分化肉瘤；肿瘤内常见显著的炎性背景，尤其是中性粒细胞及淋巴细胞，类似富含炎性细胞的未分化肉瘤。骨、软骨、横纹肌以及对应肿瘤的结构都可以出现异源性成分，尤其表现为横纹肌、破骨样多核巨细胞分化时，代表了一种少见形态变异亚型。

在以上皮样细胞为主时，组织形态相对均一，细胞呈多边形，胞质丰富，核圆，细胞排列成假腺样或实性巢片状，混杂有纤维性间质成分，在20%的病例中可见到鳞样分化，但往往与其他梭形、巨细胞成分混合。当上皮样细胞分化较差、巢片状分布、伴大量淋巴及浆细胞浸润时，类似鼻咽癌。

在肿瘤取材充分的情况下，往往三种形态的细胞成分都能发现，混合存在，尤以一或两种成分为主。

肿瘤往往呈浸润性生长，甲状腺滤泡成分可被完全取代或散在陷入其中，肿瘤可侵犯至甲状腺被膜外，累及神经、脂肪、血管及气管等。

形态学变异型：

鳞癌样或表皮样型瘤细胞分化呈鳞状上皮样，与普通鳞癌类似，细胞卵圆或多边形，界限清晰，偶见角化现象，核圆或卵圆，部分呈空泡状，核仁明显。寡细胞型类似木样甲状腺炎，呈浸润性生长，瘤内细胞稀少，梭形细胞类似纤维母细胞，核轻度异形，间质明显致密硬化，可伴有梗死，少量淋巴细胞浸润。破骨巨细胞型类似骨与软组织的巨细胞瘤，破骨样巨细胞散在于单个核的肿瘤细胞中，巨细胞为反应性成分，具有单核组织细胞表型。

横纹肌样型特征为大的多边形或卵圆形肿瘤细胞巢片状分布，黏附性差，核偏位，扭曲多变，异形明显，核仁突出，胞质丰富，嗜酸性，可见包涵体样物。

淋巴上皮瘤样型丰富的淋巴细胞背景中见巢状、条索状的上皮细胞，核大，染色质稀疏，空泡状，核仁明显。

UTC的免疫表型：

CK：阳性率为40%~%不等，单一的CK染色结果常不一致，通常联合几种CK套餐检测可提高检出率；

EMA：主要表达于上皮样或鳞样分化细胞（30%~50%）；

Vimentin：在所有梭形细胞中都有表达；

Tg、TSH、CT及TTF-1：（-）

TP53：强（+）

UTC的分子遗传学特点：

①体细胞基因突变：主要发生于细胞信号转导通路（如MAPK，PI3K，Wnt等）的几个节点。在6%~50%UTC的病例中有RAS基因突变，在乳头状癌常见RET/PTC基因重排，而在UTC中几乎未发现，类似的Braf基因突变发生率在25%左右，也远低于乳头状癌的50%。相反，PIK3CA突变率达23%，远高于其他癌。TERT启动子的突变发生率为33%~50%，尤其在Braf或RAS突变患者，可能在疾病后期进展中发挥作用。在25%~60%的UTC存在CTNNB1（β-catenin）突变，影响细胞黏附与上皮间质转化。除了促癌基因激活，抑癌基因失活也起有重要作用，

超过50%的UTC有p53基因失活性突变，而PTEN为4%~16%。

②染色体异常：研究发现UTC基因组的不稳定性与DNA拷贝量的变化呈异质性，尚无特异性结果，如3p、11q获得及5q缺失都是肿瘤发生的后期事件，且染色体基因组的异常与UTC的生物学特点及结局不完全相关。

③表观遗传学改变：主要涉及DNA甲基化与组蛋白修饰、沉默基因表达等，在肿瘤的去分化与增殖异质性上发挥重要作用，但有关UTC的研究较少，仅陆续发现与分化相关的基因SLC5A5及NKX2-1甲基化。另外，在甲状腺癌中，组蛋白H3的乙酰化呈高水平，利用组蛋白去乙酰化抑制剂可促进甲状腺癌细胞再分化，改善其对化疗药物的敏感性，说明UTC存在明确的潜在治疗预期的表观遗传学改变。

鉴别诊断：

(1)甲状腺髓样癌的梭形细胞型，呈巢状排列，细胞异型性、病理性核分裂象及坏死少见，淀粉样物沉着，CT呈阳性。

(2)甲状腺乳头状癌的梭形细胞或实性细胞成分，具有乳头状癌经典核型，且Tg阳性。

(3)大细胞淋巴瘤，细胞圆形，体积小，大小一致，表达CD45，不表达CK。

(4)转移癌，常为多灶，异型性较UTC小，大量肿瘤位于淋巴管内。

(5)软组织肉瘤，对诊断UTC有重要提示作用的是：

①肿瘤地图状栅栏样坏死（类似胶质母细胞瘤的坏死）；

②肿瘤侵犯大静脉或动脉；

③免疫组化的辅助作用。

参考文献

1、唐峰，杜尊国，上海医药年第37卷第6期（3月下）；

2、蒋尧瀛，姜成威，王结辉，张丽荣，王丽萍，临床床与实验病理学杂志JClinExpPatholNov；32(11)

3、诊断病理学第三版

编辑及审核：林旭勇

校对：王士娜-08-12

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