科普篇肺癌靶向治疗

Egfr：是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。（以上是废话）

EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。

18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见

kras：ras基因[1]家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。K-ras因编码21kD的ras蛋白又名p21基因。在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。她参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。

注明：EGFR突变在肺癌发生中的作用，Gazdar博士和同事分析了来自名病人的初级肿瘤组织样品。研究人员还同时分析了来自一些病人的分恶性肺脏组织的DNA突变以及其他单独的癌组织。研究人员发现EGFR基因的突变在不吸烟的肺癌患者中更常见。他们还发现这种突变在腺癌中比其他类型的肺癌中更常见，而且妇女患者携带这种突变的可能性比男性高。研究人员在8％的肺癌中发现了EGFR信号通路中的一种基因KRAS的突变，但是在携带EGFR突变的癌症中没有发现这种基因的突变。这种突变在男性、白种人和吸烟者中更常见。因此，这些数据表明可能存在两种截然不同的与肺癌形成有关的分子途径。吸烟者的癌症形成途径可能与KRAS基因突变有关，而不吸烟的人的致癌途径则与EGFR基因突变有关。

意味着：肺癌病人egfr、k-ras同时突变很少，往往单一突变，同时突变为互排性；

Alk：

ALK阳性肺癌患者指的是被检测出ALK突变（EML4-ALK融合基因）阳性的肺癌患者。这种突变在3—5%的非小细胞肺癌的人群中发生。乍看起来，这似乎是一个非常小的数字，但是考虑到美国每年有大量的被确诊为肺癌的患者（年超过，人）。这个人数实际上是非常大的。这种融合基因也被在神经母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤的患者中被发现。

一个使人迷惑且需要注意的重要的电视，这不是一种遗传性突变，比如我们听说过的一些乳腺癌患者的BRCA1和BRCA2突变。患者具有EML4-ALK融合基因阳性的肺癌患者，不是天生就具有这种突变的细胞，也不具有从他们父母那里遗传得来的倾向。反而，这种获得性突变在一些癌细胞中产生作为癌症发生的一部分原因。

Ros1：

约有1-2％的NSCLC患者携带重组基因，这些基因与编码ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶（ROS1）基因相关。我们对非突变型ROS1的作用知之甚少，已知它与胰岛素受体家庭以及间变性淋巴瘤激酶（ALK）具有结构同源性。ROS1是配体不明的受体酪氨酸激酶。染色体重排导致ROS1与多种不同结合体发生融合，产生有持续活性的激酶，从而激活MAP激酶、STAT3、和磷酸酰肌醇3-激酶（PI3K）通路，其中包括了细胞转化。除肺癌外，在恶性胶质瘤、胆管癌、胃癌等肿瘤中也发现了这种重排。ROS1重排更多见于NSCLC年轻患者，腺癌无吸烟史的患者。一系列回顾性研究认为，此类患者的临床治疗结果与其他NSCLC患者相似。

c-MET原癌基因存在于人类7号染色体的长臂，蛋白产物是c-MET酪氨酸激酶受体，c-MET基因在胚胎期和成人期均有表达。C-MET的配体是肝细胞生长因子（HGF），是由间质细胞分泌，HGF和c-MET的结合能够促进细胞的增殖、迁移、分化和形态改变。HGF/c-MET信号通路受到复杂的、高度的调节，在细胞增殖、分化和运动扮演重要作用，HGF/c-MET信号通路的异常主要有以下三种机制：

1、在基因层面包括基因重排、激活突变和基因扩增；

2、转录上调导致的c-MET蛋白的过表达；

3、通过配体依赖的自分泌或旁分泌机制使得c-MET蛋白持续激活；

c-MET基因突变、MET和HGF过表达都可导致非小细胞肺癌的EGFR-TKI的耐药

c-MET在不同癌种的表达、突变情况

Ret：

大约1%-2%的肺腺癌患者发生癌基因RET的序列重组。本文报道五例具有这种基因改变的患者，其临床和病理特征均不常见。患者癌症初诊年龄为44-77岁，均不抽烟。四例肿瘤见肺部淋巴管炎性扩散，三例见多发性双侧肺部结节，四例见砂砾体。EGFR和ALK均无突变。FoundationMedicine公司基因检测结果显示，三例有KIF5B-RET融合，FISH检测结果表明两例有RET基因重组。三例给予RET抑制剂卡博替尼（cabozantinib），其中两例对治疗有部分反应，一例病情稳定。研究结果提示，淋巴管炎性扩散和砂砾体可能是晚期RET重组肺腺癌的特征之一；对于EGFR和ALK阴性的不抽烟肺腺癌患者，建议进行RET基因的筛查。

突变机理

TM突变是EGFR20外显子中的一个点突变，是目前较为认可的耐药机制之一。　TM导致TKI耐药的机制尚不完全清楚。最初的研究显示，TM可能改变了激酶区腺苷三磷酸（ATP）结合口袋的晶体结构，封闭了TKI与激酶区的结合。最新研究显示，LR合并TM突变对ATP的亲和力比单纯LR强，而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂，故导致TKI与激酶区结合率降低。　关于TM的争议之一是，该突变是在TKI治疗后产生还是原本就存在、经TKI治疗选择后才被发现。最初，TM只在TKI治疗失败的NSCLC患者标本中被发现，但随后在未经任何治疗的标本中也被发现，故目前认为，该突变也存在于未经TKI治疗的肿瘤组织中，但仅见于少数细胞克隆，由于这些细胞克隆对TKI的抵抗性而在治疗后被选择出来

三代耐药后机理

医院和哈佛大学医学院的细胞学研究，已知的耐药机制为CS突变，该突变产生时，如TM突变消失，则肿瘤对一代TKI（易、特）敏感，如CS突变与TM突变同时存在，但不处于同一等位基因上，则肿瘤对一代TKI与的混合物敏感，可联合用药。如CS突变与TM突变同时存在，且处于同一等位基因上，则对全部已知的靶向药耐药。耐药后，建议进行基因检测。如果存在CS突变，无论此时TM突变是否存在，均有较大的可能对一代TKI与的联药方案敏感。此时可以联合易瑞沙或特罗凯，原理上应该也可以联合，因为该药与易瑞沙相似，但入脑佳。

关于代号药物：,,（co-）,.

BIBW：

阿法替尼是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂（40mg*28片/盒）

适用于：适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。

意义：易瑞沙是第一代EGFR靶点药；是第二代，意义在于能消除易瑞沙耐药的主要因素TM，但是效果不是最好，而且副作用大；

WZ/co-：对EGFR突变的非小细胞肺癌患者，第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高，但可惜的是都有耐药问题。WilliamPao教授是世界著名的肺癌个体化治疗临床和基础研究专家，在肺癌基础研究领域卓有建树。5年WilliamPao教授及同事发现，在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——TM突变。癌细胞具有“EGFR+TM”双突变后，所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升，药物浓度不够后，就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者，所需要的药物浓度较低，耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯，也就多得几个月，有效时间明显短于之前的易瑞沙，就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。针对TM耐药机制，美国哈佛大学Dana-Farber肿瘤研究所研制出了。这个药最初是两个实验室合作找到，后来文章修改过程中又加进两个组。由于第一个实验室有药厂的经费，所以药厂坚持专利属他们，单位也支持药厂，结果就是打官司。于是专利不能申请，药也不能开展后续开发，所以仅进行了体外肿瘤细胞实验和老鼠实验，而没有进行人体临床实验。由于专利纠纷，开发WZ的科学家重新开发了结构相似的CO-

（co-）:

CO-是一种新颖的口服、靶向共价（不可逆）抑制剂，靶向突变型的表皮生长因子受体（EGFR），能够抑制关键激活突变和T耐药突变，使野生型EGFR信号闲置。该药开发用于携带初始激活EGFR突变及主要抗性突变TM的NSCLC患者的治疗。

AZD：

AZD，阿斯利康的非小肺癌脑转新药，针对egfr突变耐药病人，50mg-mg*2每天，无明显副作用，目前1期临床（与mg每天的AZD对比治疗脑转效果，入组病人为egfr耐药的脑转非小细胞肺癌）。值得







































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